城大發現一種小分子有效阻截負面記憶形成 為抑鬱症提供潛在治療新靶點

抑鬱症是全球最常見的精神疾病之一，但目前的抗抑鬱藥物未能應對不同患者的需要。香港城市大學（城大）的神經科學家近日透過小鼠實驗，發現一種小分子可在較低劑量下，仍有效抑制負面記憶形成，緩解小鼠因壓力誘發的抑鬱症狀，為日後研發抗抑鬱藥物提供新方向。

城大黃俊康講座教授（轉化神經科學）賀菊方教授說：「抑鬱症影響著全球數以百萬計的患者，有必要尋求有效的治療方案。現有的傳統治療方法，無論是延遲起效的藥物治療或心理治療都有著一定局限性，無法滿足不同患者的需要。因此，我們迫切需要在抑鬱症治療方面取得開創性的進展。」

過往的研究發現，壓力會導致大腦內「情感效價編碼系統」（valence-coding systems，情感效價意指事物令人愉悅或厭惡的程度）的神經可塑性（neural plasticity）出現變化，而這些變化與抑鬱症、創傷後遺症及焦慮症都有密切關係。同時，部分研究指出抑鬱症與過度活躍的大腦杏仁體（amygdala）有關。「不過，學界對杏仁體內可調控抑鬱症狀的神經機制仍所知甚微。」賀教授說。

賀教授的研究團隊多年來專注於記憶形成、記憶編碼等研究。團隊早年已發現一種神經調節物質——「膽囊收縮素」（cholecystokinin, CCK），對於引發神經元之間的通訊強度持續增加——即神經可塑性，以形成記憶，具有關鍵性的作用。團隊亦發現CCK和CCK-B受體（簡稱CCKBR，是中樞神經系統中三種已知的CCK受體之一），不但可調節神經可塑性，亦可影響大腦視覺皮層內由視像和聲音所組成之記憶，以及追溯在杏仁體內有關恐懼的記憶。另有研究指出，CCKBR拮抗劑（CCKBR antagonist，阻隔CCK與CCK-B受體結合，因而對抗或取消結合後帶來的作用）在小鼠實驗中具有抗抑鬱的作用。

賀教授的研究團隊因而假設CCK可於腦內的基底外側杏仁體（basolateral amygdala, BLA），通過觸發LTP來促進負面記憶的形成，從而助長抑鬱症狀的發展；而BLA正是大腦內一個處理情緒記憶的區域，被認為是因其功能失調，而導致抑鬱症狀。

在今次研究當中，團隊透過不同實驗包括體外電生理記錄、光遺傳學操作（optogenetic manipulation）、藥物操作和小鼠行為分析等方法，以了解CCK及CCKBR在抑鬱症中的關鍵性。他們發現一種名為YM022的CCKBR拮抗劑，可以截斷神經網絡的可塑性所引起的負面記憶形式，從而對小鼠產生抗抑鬱藥般的效用。

根據於基底外側杏仁體進行的體外記錄，團隊發現YM022顯著地抑制了神經網絡的可塑性。當中，經YM022治療可塑性僅為10.2%，而未經治療的可塑性則72.3%）。

同時，研究團隊也透過一系列小鼠行為測試，以確定YM022作為CCKBR拮抗劑的效用。團隊的研究顯示，經拮抗劑治療的小鼠減少了抑鬱相關的行為症狀。

賀教授補充說：「值得一提的是，YM022的使用劑量僅為每公斤（體重）3微克，便能展現其抗抑鬱的作用，較現有抗抑鬱藥物所需劑量低約3,000倍。今次研究顯示，CCKBR可成為抑鬱症治療的潛在目標；而YM022這種拮抗劑，可在極少劑量下達到相應效果，令它可成為很好的抗抑鬱候選藥物，並為研發針對基底外側杏仁體異常情況的新藥鋪路。」

下一步，團隊將會專注研究CCKBR拮抗劑的運作機制和潛在副作用，並會為相關的臨床測試應用做好準備工作。

上述研究成果已於科學期刊《Molecular Psychiatry》上發表，題為〈Cholecystokinin B Receptor Antagonists for the Treatment of Depression via Blocking Long-term Potentiation in the Basolateral Amygdala〉。

本研究的通訊作者賀教授也是城大神經科學講座教授；共同第一作者為張緒博士、Muhammad Asim博士及方瑋小姐，他們均是賀教授實驗室的博士生及博士畢業生。

今次研究獲得香港研究資助局、創新及科技基金、醫療衞生研究基金及以下慈善基金——黃俊康講座教授席、李俊駒慈善基金及方樹福堂基金的支持。